КЕЛИКС 2 мг/мл 10 мл N1 концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав и форма выпуска препарата

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения — 1 мл доксорубицина гидрохлорид пегилированный липосомальный — 2 мг вспомогательные вещества: натрия карбамоилметокси- полиэтиленгликоль- дистеароил- глицерофосфоэтаноламин; фосфатидилхолин; холестерин; аммония сульфат; сахароза; гистидин; хлористоводородная кислота; натрия гидроксид; вода для инъекций во флаконах прозрачного стекла по 10 или 25 мл; в коробке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Полупрозрачная суспензия красного цвета.

Характеристика препарата

Доксорубицин — цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделяемый из Streptomyces peucetius var. caesius.

Фармакокинетика препарата

При в/в введении препарата Келикс® концентрация доксорубицина в плазме и площадь под кривой «концентрация-время» относятся преимущественно к пегилированному липосомальному доксорубицину (соответственно от 90 до 95% измеренного доксорубицина), и существенно выше, чем при введении эквивалентных доз традиционного (непегилированного нелипосомального) доксорубицина. Фармакокинетический профиль Келикса® указывает на то, что клиренс доксорубицина из плазмы крови определяется липосомным носителем. Доксорубицин становится доступным только после выхода липосом из сосудистого русла и проникновения их в ткани. В низких дозах (10-20 мг/м2) Келикс® демонстрирует линейную фармакокинетику, в более высоких дозах (20-60 мг/м2) — нелинейную. Показатели фармакокинетики при введении в дозах от 10 до 60 мг/м2: клиренс Келикса® — в среднем 0,030 л/ч/м2 (0,008-0,152 л/ч/м2); объем распределения — 1,93 л/м2 (0,96-3,85 л/м2); T1/2 — 73,9 ч (24-231 ч). Фармакокинетические показатели при нарушении функции печени и гипербилирубинемии незначительно отличаются от фармакокинетических параметров при нормальной концентрации общего билирубина. Почечная недостаточность (Cl креатинина 30-156 мл/мин) не оказывает влияния на фармакокинетические параметры. Нет данных по фармакокинетике препарата у пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин. Возраст пациентов (21-75 лет) не оказывает существенного влияния на фармакокинетические показатели Келикса®.

Фармакодинамика препарата

Точный механизм противоопухолевого действия доксорубицина не известен. Полагают, что цитотоксический эффект обусловлен его способностью ингибировать синтез ДНК, РНК и белков путем внедрения доксорубицина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует разворачиванию спирали для последующей репликации. Препарат Келикс® представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина, длительно циркулирующую в крови и обеспечивающую более высокую концентрацию доксорубицина в опухолевой ткани, чем в нормальных тканях. Липосомы содержат поверхностно- связанные гидрофильные полимеры метоксиполиэтиленгликоля (MПЭГ). Эти линейные группы MПЭГ создают выступающую над поверхностью липосом защитную оболочку, уменьшающую возможность взаимодействия между липидной двухслойной мембраной и компонентами плазмы, что защищает липосомы от распознавания фагоцитарной системой и позволяет удлинить время циркуляции препарата Келикс® в кровотоке. Пегилированные липосомы имеют также липидную матрицу с низкой проницаемостью и внутреннюю водную буферную систему, что в комбинации позволяет удерживать доксорубицин внутри липосомы во время циркуляции ее в кровотоке. Достаточно малый размер пегилированных липосом (средний диаметр — приблизительно 100 нм) позволяет им проникать через дефекты кровеносных сосудов опухоли. Результаты экспериментальных исследований у пациентов свидетельствуют о проникновении пегилированных липосом из кровеносных сосудов и их кумуляции в опухоли.

Показания к применению препарата

Метастатический рак молочной железы при наличии показаний к терапии антрациклинами, в т.ч. в случае повышенного риска кардиологических осложнений и при неэффективности терапии таксанами.

Распространенный рак яичников у пациентов при неэффективности химиотерапии препаратами платины.

СПИД ассоциированная саркома Капоши у пациентов с низким уровнем CD4 (<200 CD4 лимфоцит/мм3) и обширными поражениями кожи и слизистых оболочек или висцеральных органов, кроме саркомы Капоши, поддающейся местному лечению или системному лечению интерфероном альфа.

Противопоказания к применению препарата

Повышенная чувствительность пациента к какому-либо из компонентов препарата;

возраст до 18 лет;

беременность;

период лактации.

С осторожностью назначают терапию, если у пациентов — недостаточность кровообращения; предшествующее применение других антрациклинов; совместное назначение с препаратами, обладающими цитотоксическим (особенно миелотоксическим) эффектом. Угнетение костно-мозгового кроветворения (в т.ч. инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая химио- или лучевая терапия), паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы — могут увеличить риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным): простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагра (в т.ч. в анамнезе), уратный нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе), заболевания сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах), печеночная недостаточность.

Применение при беременности и детям

Противопоказана терапия препаратом при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия препарата

Нежелательные явления во время терапии перечислены в соответствии со следующей градацией: часто — >=5%, иногда — от 1% до 5%.

Инфекции и инвазии: часто - фарингит, фолликулит, грибковые инфекции, негерпетические высыпания, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - парестезия, периферическая невропатия, приливы; нечасто - сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - слезотечение, затуманенное зрение.

Нарушения со стороны сердца: часто - желудочковая аритмия.

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, стоматит; часто - изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, боль в ротовой полости.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, ладонно-подошвенный синдром, сыпь; часто - эритема, сухость кожи, нарушение пигментации, зуд, изменение окраски кожи, буллезная или эритематозная сыпь, дерматит, поражения ногтевой пластины, чешуйчатая кожа.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: часто - судороги, костная и мышечная боль.

Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочной железы: часто – болезненность молочных желез.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: очень часто у пациентов наблюдается утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек; часто - слабость, лихорадка, боль, снижение массы тела, отечность, отек в области ног.

Кардиотоксичность препарата

Всем пациентам перед и в течение терапии рекомендован ЭКГ-контроль.  Некоторые изменения на ЭКГ (уплощение зубца Т, снижение сегмента STи клинически малозначимые нарушения ритма) не являются однозначным поводом для отмены терапии.  Однако снижение вольтажа комплекса QRS является специфическим проявлением кардиотоксического действия. При возникновении такого изменения, следует рассмотреть возможность проведения биопсии миокарда как наиболее специфического теста для диагностики повреждения сердечной мышцы, вызванного антрациклинами.

Методы измерения фракции выброса левого желудочка – ЭхоКГ и MUGA-сканирование (многовходнаяартериография является более предпочтительной) – относятся к более специфичным методам контроля состояния функции сердца по сравнению со стандартной ЭКГ. Измерение фракции выброса левого желудочка является обязательным при каждом последующем введении препарата при суммарной дозе препарата, превышающей 450 мг/м2.

При подозрении на кардиомиопатию врач назначает биопсию миокарда. Если по результатам комплексной диагностики есть подозрение на  повреждение миокарда, связанное с терапией, важна оценка соотношения предполагаемой пользы от продолжения применения Келикса и риска развития у пациента кардиотоксичности.

Лекарственное взаимодействие

При совместном применении Келикса® с циклофосфамидом или таксанами у больных с сoлидными опухолями (включая рак яичников и рак молочной железы) увеличения токсичности не выявлено. Тем не менее, следует учитывать, что препарат Келикс®, как и другие препараты доксорубицина гидрохлорида, может усиливать токсическое действие других противоопухолевых препаратов. Гепатотоксичные ЛС, ухудшая функцию печени, могут приводить к повышению токсичности доксорубицина. При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, поэтому интервал между прекращением применения препарата и вакцинацией варьирует от 3 мес до 1 года. Фармацевтическое взаимодействие. Препарат Келикс® нельзя смешивать с другими растворами, кроме 5% раствора декстрозы для инфузий. Присутствие в инфузионном растворе таких бактериостатических добавок, как бензиловый спирт, может вызвать преципитацию Келикса®.

Дозировка препарата

В/в, капельно (после разведения 5% раствором декстрозы) — по 50 мг/м2 1 раз в 4 нед. Препарат нельзя вводить струйно или в неразведенном виде. Лечение продолжают до тех пор, пока не наступает прогрессирование заболевания и пациент нормально переносит терапию. При расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл 5% раствора декстрозы для инфузий; при дозе 90 мг и более — в 500 мл. Первое введение осуществляют со скоростью не более 1 мг/мин, для того чтобы снизить риск развития инфузионных реакций. При отсутствии реакций последующие инфузии можно проводить в течение 60 мин. Введение препарата больным, у которых отмечались инфузионные реакции на предыдущее введение, следует модифицировать следующим образом: 5% расчетной дозы вводят медленно в течение 15 мин. При отсутствии реакций введение продолжают с удвоенной скоростью в течение еще 15 мин. При хорошей переносимости инфузию продолжают в течение последующего часа (общее время введения — 90 мин).

Модификация режима дозирования препарата

Указания по изменению режима дозирования Келикса® приведены в таблицах. Степени токсичности, приведенные в таблицах, основаны на шкале токсичности National Cancer Institute (NCI-CTC). Таблица 1 Модификации режима дозирования в связи с развитием ладонно- подошвенного синдрома и стоматита (модификация рекомендованного 4-недельного курса терапии) Таблица 2 Модификации режима дозирования в связи с развитием гематологической токсичности Пациенты с нарушением функции печени. При содержании билирубина в сыворотке крови от 1,2 до 3 мг/дл расчетную дозу снижают на 25%. Если содержание билирубина превышает 3,0 мг/дл, расчетную дозу снижают на 50%. Если пациент хорошо перенес введение этой дозы (без гипербилирубинемии или повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови), то следующую дозу повышают до предыдущего уровня (т.е. при снижении дозы на 25% — до полной дозы, при снижении дозы на 50% — до 75% полной дозы). При хорошей переносимости в последующих циклах терапии дозу можно повысить до полной дозы. Келикс ® можно назначать пациентам с метастазами в печень с сопутствующей гипербилирубинемией и повышением активности печеночных ферментов, до 4 раз превышающих верхнюю границу нормы. Перед введением Келикса® следует провести клинико- лабораторное исследование функции печени, включая определение активности АЛТ/АСТ, ЩФ, билирубина. Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции режима дозирования не требуется. Правила приготовления и введения раствора для инфузий Нельзя использовать препарат с признаками преципитации или наличием взвешенных частиц. При использовании препарата необходимо соблюдать правила работы с противоопухолевыми препаратами. Необходимо применение перчаток. В случае попадания препарата Келикс® на кожу или слизистые оболочки следует немедленно промыть этот участок водой с мылом. Определить дозу препарата Келикс®, необходимую для введения. Требуемый объем препарата набрать в стерильный шприц. Все манипуляции следует проводить со строгим соблюдением правил асептики (препарат не содержит консервантов и бактериостатических добавок). Рекомендуется вводить Келикс® через боковой порт инфузионной системы, через которую вводят 5% раствор декстрозы для достижения большего разведения и минимизации риска тромбоза и экстравазации. Инфузию можно проводить в периферическую вену. Препарат Келикс® нельзя вводить в/м или п/к. Нельзя использовать для введения Келикса® инфузионные системы со встроенным фильтром.

Передозировка препарата

Симптомы: в течение терапии тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ (мукозит). Лечение острой передозировки у пациентов с тяжелой миелосупрессией должно проводиться в стационаре и включать в себя назначение антибиотиков, переливание гранулоцитов и тромбоцитов и симптоматическую терапию мукозита.